21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病，可通过血液、母婴等多种途径传播。乙肝广泛流行于世界各国，主要感染儿童及青壮年，在感染慢性乙肝病毒后，乙肝不仅会对患者的日常生活造成一定影响，还会增加患者未来罹患肝衰竭、肝硬化和肝癌的风险，严重者可转化为肝硬化或肝癌并导致死亡。
目前，乙型病毒性肝炎已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的传染病之一。据《中国卫生健康统计年鉴（2022）》数据显示，2021年，我国乙型肝炎发病率为69.25人/10万人，居各型肝炎发病率首位。慢性乙型肝炎治疗中的抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
最新发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》在谈及慢性乙肝治疗目标时明确指出，对于部分适合条件的慢性乙肝患者，应追求临床治愈。那么，目前我国慢性乙肝临床治愈进展如何？新药的研发进展如何？
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近日，在第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛上，四川大学华西医院唐红教授在介绍不同慢性乙肝人群的临床治愈现状时指出，目前核苷（NA）经治优势患者临床治愈率可达30%-80%；非活动性乙肝表明抗原（HBsAg）携带者（IHCs）临床治愈率可达50%-90%；慢性乙肝儿童、产妇临床治愈可达40%以上；初治慢性乙肝患者的临床治愈率也能达到10%左右。
“我们还发现临床治愈后复发患者，再治疗的HBsAg清除率可达80%以上。”唐红教授说道，我们应进一步扩大抗病毒治疗范围，同时对于免疫耐受期和不确定期人群以及合并脂肪肝人群的治疗策略深入探索。
乙肝联合治疗成必要策略
作为导致肝硬化和肝癌发生的主要病因，我国巨大的乙肝患者群体意味着，如不采取有效措施，将形成沉重的疾病负担。慢性乙肝新药也一直是关注的热点，那么，如何实现临床治愈？乙肝新药的研发进展如何？
上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授在上述论坛中发表报告时指出，乙肝治愈的实现策略主要有两大类，一是在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录；二是通过清除受感染肝细胞治愈乙肝，即是通过机体免疫功能的调节，让免疫细胞活化，然后安全清除乙肝病毒感染细胞。
谢青教授表示，目前尚未看到一个真正让人眼前一亮的能达到临床治愈的新药，联合治疗可能是未来慢性乙肝临床治愈所必须的，主要包括靶向乙肝病毒生命周期药物（各个靶点药物）以及靶向宿主免疫调节药物。乙肝治愈是很难的，单一药物是很难实现，联合治疗是必要的策略。
除了治疗策略的选择，加强乙肝规范化诊治也成为一大难题。据有关统计推算，我国乙肝患者的诊断率为18.7%，治疗率仅为10.8%。而我国肝硬化和肝癌患者中，由HBV所致者分别为77%和84%，因此，对于乙肝患者，尽早启动规范的诊断、抗病毒治疗、控制病情进展，是回归健康生活的关键。
对此，河北医科大学第三医院南月敏教授指出，第一，要扩大筛查，尽早发现需要治疗的患者。《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》建议应对一般人群做到应筛尽筛，采用高灵敏检测HBV DNA（检测下限为10-20 IU/mL）；
第二，扩大治疗适应证，积极治疗有潜在疾病进展风险者。提高治疗率可降低肝癌和乙肝相关死亡，节省成本，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》对启动抗病毒治疗的ALT阈值、“不确定期”患者管理，和低水平病毒血症患者管理提出推荐意见；
第三，聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）优化慢性乙肝系统治疗。Peg-IFN-α用于慢性乙肝患者在临床实践中积累了丰富的经验，目前基于Peg-IFN-α的治疗策略是慢乙肝患者追求临床治愈的优佳选择，有利于改善患者的远期结局；对起始疗效佳、但在随后的治疗中疗效不能延续者，通过间歇治疗最终使患者实现HBsAg消失，提高慢乙肝患者临床治愈的机会。
乙肝病毒感染使患者的肝癌以及肝外癌症的发生风险大大增加。已有大量的循证医学证据证实积极进行抗病毒治疗可以有效预防肝癌发生，尽早获得临床治愈可以将肝癌发生风险降至最低，大大改善患者远期结局，获益最大。除了临床上有数据和结果的支持，基础研究也从相关机制显示了对这些结论强有力的支撑。
“好的抗病毒治疗，可以一定程度上减少预存的HBV DNA、逆转克隆扩增降低患者肝癌发生风险，及早治疗、追求临床治愈，降低肝癌发生风险。”北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心鲁凤民教授介绍，抗病毒治疗减少肝癌发生风险的机制及局限性主要包括三个方面：核苷酸类(NAs)治疗对乙肝病毒复制的持续抑制，肝内cccDNA均显著减少；HBV DNA的整合事件数也有显著下降；带有整合HBV DNA的肝细胞克隆大小下降有限。
南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授指出，乙肝病毒的感染自然史分为4个时期，分别是“免疫耐受期、免疫活动期、非活动期的携带状态和再活动期”，越来越多的研究表明，不处于这4个时期的慢性乙肝患者，也就是处于“不确定期”的患者，也需要治疗干预。“经随访发现，这类患者五年、十年后进展为肝硬化、肝癌的风险，比真正的免疫耐受期患者的进展风险高出5-10倍，其中年龄≥40岁的患者尤为明显。”
如此也意味着，聚焦慢性乙肝患者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性的问题成为一大方向。
乙肝临床治愈已成目标
基于市场需求不断，Frost＆Sullivan统计数据显示，预计到2030年，我国乙肝病毒药物市场规模将增长至2030年的723.3亿元，2025-2030预计年均复合增长率将达到35.8%的高增速水平。
一直以来，中外药企对彻底治愈乙肝病毒药物的研发从没有停止。自《“健康中国”2030行动纲要》实施以来，我国一直在加大力度控制和降低病毒性肝炎的流行水平，多款创新药物通过医保谈判的方式纳入了国家医保目录。
而在眼下，临床治愈也已成为慢乙肝治疗领域大家共同追求的目标。但是对于一些特殊人群疗效不佳，对于这部分患者，如何提高临床疗效，是否可以争取临床治愈值得进一步探索。
目前，国内外研究均显示，约有30%-40%的核苷经治慢乙肝患者存在低病毒血症，而低病毒血症与肝纤维化、终末期肝病及肝癌发生风险相关。低水平病毒血症导致疾病进展和终末期事件，是慢乙肝患者全程管理中不可忽视的问题，cccDNA难以清除或静默，以及核苷类药物竞争性结合，耐药问题，可能是低病毒血症产生的原因。
对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢乙肝患者，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中建议换用或加用强效低耐药核苷类似物治疗，或者联合聚乙二醇干扰素α治疗，临床研究表明更换治疗策略后能显著改善患者的远期结局，但仍需进一步研究以获得更多的循证医学证据。
为帮助更多慢性乙型肝炎患者达到临床治愈，2018年，由中国肝炎防治基金会发起乙肝领域全国首个大规模临床研究——中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目。中山大学附属第三医院高志良介绍，截至2023年5月12日，全国400余家医院、1000多位医生参与，入组患者29625例，临床治愈了5258例慢性乙肝患者，首次使用干扰素治愈5220例。“珠峰项目”治愈患者中近90%在48周内实现临床治愈，慢乙肝临床治愈率从3%-7%，显著提高至33.2%，成为全球最高水平。
高志良表示，“珠峰”项目大数据，解决了全球慢乙肝临床治愈迫切需求的一系列问题，挖掘出3个适合临床应用、普及推广的早期预测指标——基线HBsAg水平、治疗12/24周HBsAg变化幅度、治疗12周ALT升高幅度；创立了从临床研究转化为服务国家健康事业的公益性项目的成功模式；后续，该项目向更多合适患者推广，希望到2030年治愈患者超10万。
另外，2020年，国内第一个降低慢性乙肝相关肝癌发生率的前瞻性队列研究——中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目（简称绿洲项目）也宣布正式启动。
国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在介绍绿洲项目最新进展时表示，绿洲项目是亚洲最大的前瞻性慢乙肝真实世界队列之一，目前已完成全部患者的入组；最早入组的一批患者已随访至96周；295家绿洲项目医院、基地医院40家、分中心医院255家，累计入组患者32071例，其中干扰素组22492例，NA组9579例。
“项目阶段性数据初步分析结果显示，与既往研究及临床经验一致，干扰素方案治疗在优势人群中能显著提高临床治愈率；非优势人群或许可通过延长干扰素治疗获益；干扰素治疗方案在较短观察期内，已显著降低肝癌风险。”张文宏说。
乙肝作为重要的公共卫生问题，中国乙肝防控对全球“2030消除病毒性肝炎”目标的实现影响重大。达成慢乙肝治疗目标，需要更好的治疗药物、精准的检测手段、更低的治疗费用和更便捷的医疗服务。这一切都需要卫生保障体系的决策者、医务人员、患者及家属、社会和公众的共同努力，加强社会各界对乙肝疾病的认知、消除乙肝歧视，进一步提高乙肝的诊断率、治疗率和防控水平。
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